La diócesis es una porción del Pueblo de Dios que se confía al Obispo para ser apacentada con la cooperación de su presbiterio, de suerte que, adherida a su Pastor y reunida por él en el Espíritu Santo por medio del Evangelio y la Eucaristía, constituye una Iglesia particular,
en que se encuentra y opera verdaderamente la Iglesia de Cristo, que es una, santa, católica y apostólica.
Christus Dominus, 11.
Mediante la Bula Qui Arcano Dei de Su Santidad, Pablo VI del 1° de marzo de 1976, fue erigida la diócesis de Mayagüez, en la parte occidental de Puerto Rico, "sufragánea de la sede metropolitana de San Juan de Puerto Rico y sometido al obispo metropolitano según norma de Derecho." En la Bula de erección, el papa Pablo VI expone: "[...] cuando los venerables hermanos Juan Fremiot Torres Oliver, Obispo de Ponce, y Miguel Rodríguez Rodríguez, Obispo de Arecibo, después de oír a la Conferencia Episcopal de Puerto Rico, pidieron con parecer unánime a la Sede Apostólica que, cediendo territorios las diócesis de Ponce y Arecibo, se crea una nueva diócesis, Nos, considerando el tema bien planteado y pedida autorización al Venerable hermano Juan Gravelli, arzobispo titular de Suense y con jurisdicción sobre Puerto Rico como Delegado Apostólico, junto con los venerables hermanos cardenales de la Santa Romana Iglesia al frente de la Sagrada Congregación de los Obispos, decretamos con nuestra autoridad [...]" la erección de la nueva diócesis.
Se constituyó la misma segregando nueve municipios de la diócesis de Ponce (Añasco, Cabo Rojo, Hormigueros, Lajas, Las Marías, Maricao, Mayagüez, Sabana Grande y San Germán) con diecisiete parroquias; además, cinco municipios de la diócesis de Arecibo (Aguada, Aguadilla, Moca, Rincón y San Sebastián) con ocho parroquias. En total catorce municipios y veinticinco parroquias.
Por las costas de esta diócesis arribó la cruz del cristianismo. En su jurisdicción se conservan cuatro de los centros históricos más antiguos de la Isla: el punto de desembarco de Colón, el Santuario de los Protomártires en Espinar, el Santuario de la Virgen de la Monserrate en Hormigueros, corazón mariano de Puerto Rico, y el Convento Porta Coeli en San Germán, joya arquitectónica colonial, segunda iglesia de importancia histórica en la Isla. En la primera Relación de la Diócesis enviada a la Santa Sede se indica: “La colonización comenzó precisamente por las costas de esta diócesis y se realizó a la sombra de la fe. El paso de los años nos ha robado muchas cosas, entre ellas esa profundidad de vida cristiana.” Ante esta realidad, Monseñor Casiano ha promovido una “peregrinación cultural y religiosa” por estos y otros monumentos históricos de la diócesis con el fin de acentuar las raíces cristianas de nuestra cultura. "Monseñor Ulises Casiano Vargas dice con orgullo que su Diócesis traza la ruta de la fe de manera muy particular, porque esa fe tuvo sus inicios en territorio de esta nueva, pero a la vez antigua, Diócesis de Mayagüez."